מונוגרפיה זו כוללת סקירה של המחקר הבסיסי והקליני של המוצר הרשום POM Wonderful®, מיץ רימון תיקני מפרי הרימון Punica Juice.
POM Wonderful® הוא מוצר רשום המיוצר מהפירות השלמים של רימון מצוי Punica granatum ממשפחת הרימוניים.
Punicaceae מזן וונדרפול מגודל בקליפורניה על ידי Paramount Farming Company Bakersfield. מיץ הרימון מופק מהפרי בשלמותו ועשיר יותר בתרכובות נוגדות חמצון בהשוואה למיץ רימון המופק מציפת הזרע (אריל) בלבד.
לפרי הרימון היסטוריה ארוכה בת אלפי שנים של שימושים מסורתיים כמזון, רפואה וכסמל תרבותי.1 מוצאו מהמזרח התיכון (צפון אירן, שם הוא גדל בבר). הרימון היה אחד מהמינים הראשונים שבויתו. תפוצתו כיום כוללת את המזרח הרחוק, הודו, ארצות הים התיכון ואמריקה. התכונות המרפאות של הרימון תוארו כבר באחד מהכתבים הרפואיים העתיקים ביותר, פפירוס אברס (Ebers) ממצרים (1500 לפני הספירה ).2 פרי זה מוזכר במיתולוגיות יווניות ופרסיות, כמיצג חיים, רגנרציה ונישואין. במחקרים מדעיים מודרניים, הכוללים ניסויים in vitro ו- in vivo בבעלי חיים ובני אדם, נמצא כי PJ POM Wonderful® הינו נוגד חמצון רב השפעה, המשפר את בריאות מערכת הלב וכלי הדם ומעכב שגשוג של מחלות סרטן רבות. כיום רוב המחקר מתרכז במרכיבים הפוליפנוליים במיץ, בעיקר מקבוצת האלאגיטאנינים (ellagitannins) וגאלוטאנינים (gallotannins), כגון punicalagins. לתרכובות אלו פעילות נוגדת חמצון חזקה וכן פעילות אנטיבקטריאלית ואנטי סרטנית.
רימון מצוי Punica granatum
שייך למשפחת הרימוניים – Punicaceae והינו עץ מרשים המגיע לגובה של 5 מטר. עליו קרחים ומבריקים והוא נושא פרחים אדומים בולטים. הפרי ענבה כדורית בקוטר 8-15 ס"מ, ראשו עטור באונות הגביע הגלדניות, שאינן נושרות לאחר הפריחה ומקנות לפרי את צורתו האופינית. קליפת הפרי (פריקרפ) קשה וגלדנית, צבעה אדום, החלק הפנימי מחולק למגורות על ידי קרומים היוצרים מחיצות וליבה לבנה וספוגית. המגורות מכילות 600-800 זרעים, כל אחד מהם עטוף בשקיק עם מוהל חמצמץ (אריל-שמקורו בקליפת הזרע). מיץ רימון מהווה 45-65% מכלל הפרי. החלק הנאכל (הארילים) מורכבים מכ-80% שקיקי מיץ וכ-20% זרעים. באופן מסורתי כותשים את כל החלק הנאכל כדי לקבל מיץ רימון, כך שהמיץ הנסחט מכיל נוזל מהזרעים ומשקיקי המיץ המקיפים . (3,4). ה -POM Wonderful® PJ אינו מכיל כלל מרכיבים מהזרעים.
מיץ מרימון POM Wonderful® PJ
מיוצר מהזן וונדרפול הגדל בקליפורניה . זן זה נושא פירות גדולים בצבע אדום-ארגמני. קליפת הפרי קשה ועוביה בינוני. המיץ שצבעו אדום כהה הוא בעל ריח אופיני. המיץ מסונן או מטופל אנזימתית ולאחר מכן מרכזים אותו עד לערך של Brix 6.5. (Brix הוא מדד של היחס בין המסה של מוצקים מומסים למסה של המים בנוזל, כגון מיץ פירות או יין). בהסתמך על נתונים שנאספו משנת 2000 ועד 2007, המיץ התיקני POM Wonderful® PJ מכיל בין 2400 ל-4000 מ"ג/ליטר (ppm) פוליפנולים (מחושב כשווה ערך לחומצה גאלית- GAE). המרכיב הפוליפנולי מכיל כ -80-90% אלאגיטאנינים וגאלוטאנינים, 8-15% אנתוציאנינים, 2-5% חומצה אלאגית (ellagic acid).
מוצר POM Wonderful® משווק החל משנת 2002, הוא מבוסס על 100% מיץ רימון טבעי וזמין כל השנה בארה"ב, קנדה ובריטניה (5).
מרכיבי מיץ רימון מצוי
PJ מכיל 85.4% מים, 10.6% סוכרים, 1.4% פקטין, 0.2-1.0% פוליפנולים וחומצות אורגניות (4). תרכובות מינוריות נוספות כוללות חומצות שומן, סטרולים, טריטרפנואידים וויטמין E (tocopherol -α) (6). הפרופיל הכמותי של מרכיבי PJ משתנה במידה ניכרת בהתאם לזן, לגורמים גיאואקלימיים , ולתנאי הקציר, העיבוד והאחסון (7). הפוליפנולים אחראים לתכונת העפיצות של המיץ. כל חלקי הפרי מכילים פוליפנולים, כולל הקליפה, הקרומים הפנימיים והארילים (ציפת הזרע). הפריקרפ (הקליפה והקרומים) מכיל את הריכוזים הגבוהים ביותר (7). PJ מכיל שתי קבוצות עיקריות של תרכובות פוליפנוליות: טאנינים פריקים שעוברים הידרוליזה (hydrolysable tannins- HT) ופלבונואידים. הכמות של טאנינים דחוסים (condensed tannins) נמוכה מאד.
HT- המרכיב העיקרי של הפוליפנולים ב-PJ מכיל אלאגיטאנינים, גאלוטאנינים ו-gallagoyl esters (7) ה-HT הנפוצים ביותר הם ה gallagyl tannins- -punicalagins A ו-B (אנומרים) וטאנינים דומים המהווים כ-63% מתכולת הפוליפנולים. מרכיב הפלבונואידים מכיל בעיקר אנתוציאנידינים, פלבאנולים (flavanols) וגלוקוזידים של פלבאנולים. האנתוציאנידינים הם הפיגמנטים המעניקים למיץ הרימון את צבעו האדום כדם, הם כוללים את התרכובות הבאות: ציאנידין, ציאנידין-3-גלוקוזיד, ציאנידין-3,5-דיגלוקוזיד, ציאנידין-3-רוטינוזיד, דלפינידין, דלפינידין-3-גלוקוזיד, דלפינידין-3,5-גלוקוזיד, פלרגונידין-3-גלוקוזיד ופלרגונידין-3,5-גלוקוזיד (8)
נגזרות של ציאנידין הן הנפוצות ביותר ובעקבותיהן גלוקוזידים של דלפינידין (7) ד. הפלבאנולים כוללים את התרכובות קאמפרול (kaempferol), מיריציטין (myricetin), רוטין, נאריגנין, לוטאולין וגליקוזידים של לוטאולין, קוורצטין וגלוקוזידים של קוורצטין(9).מבין הטאנינים הדחוסים (condensed tannins) המרכיבים העיקריים הם קטכין (catechin), פרוציאנידין B1, פרוציאנדין B2 (9).
פעילות פרמקולוגית/ מנגנוני פעולה
פעילות נוגדת חימצון In vitro במיץ רימון
הראו כי ה- punicalagins מגינים על ליפידים, חלבונים ו-DNA בפני נזק חמצוני באמצעות מספר מנגנונים: ניטרול רדיקלים חופשיים, העברת אלקטרונים לתרכובות שניזוקו ועל ידי כך תיקון הנזק החמצוני, ויצירת כילאטים עם יונים מתכתיים (10). אנתוציאנידינים, חומצה אלאגית ופנולים נוספים תורמים לפעילות נוגדת החמצון של הפוליפנולים ב-PJ, למרות שהריכוז שלהם הרבה יותר נמוך מאשר ה-HT. מחקר עדכני על POM Wonderful PJ מדגים בברור את העליונות של המיץ כולו על מקטעים או תרכובות מבודדות ממנו. במחקרם של Seeram et al נמצא כי לא רק שהפעילות נוגדת החמצון של POM Wonderful PJ הייתה גבוהה יותר מאשר של punicalagins או של חומצה אלאגית מבודדים אלא גם יותר ממיצוי של כלל הטאנינים שבמיץ (11)
פעילות מגינה על הלב In vitro מיץ רימון
עקת חמצון מהווה גורם חשוב בהתפתחות טרשת עורקים (התפתחות של משקעים ליפידיים בעורקים). למקרופאגים שניזוקו עקב חמצון, כושר גבוה יותר לחמצן low density lipoprotein (LDL), ולגרום לעליה בתכולת פראוקסיד ולירידה ברמת גלוטתיון. גורמים אלו מעודדים הצטברות כולסטרול במקרופאגים ויצירת תאי קצף (12), שהם סמנים מוקדמים של התהליך הטרשתי. לכן, עיכוב החמצון של LDL ממלא תפקיד מפתח בהגנה בפני טרשת עורקים. ל-POM Wonderful PJ היכולת הגבוהה ביותר להפחית את חמצון ה-LDL ולעכב התפתחות של עקת חמצון במקרופאגים, וזאת בהשוואה ליין אדום, תה ירוק, מיץ אוכמניות או מיץ תפוזים (13).התפתחות הרובד הטרשתי מואצת באזורי העורקים הנתונים להפרעות בזרימת הדם.
בנוסף להשפעה הישירה נוגדת החמצון, קיימים מנגנונים נוספים בהם PJ עשוי להגן בפני מחלות לב וכלי דם. POM Wonderful PJ עיכב ב-31% את פעילות אנזים המהפך (angiotensin converting enzyme) (ACE) כתלות בריכוז in vitro(14).
עליה בסינתזת פרוסטציקלין יכולה גם היא לספק הגנה בפני מחלות לב וכלי דם. בתאי אנדותל הומניים מאבי העורקים מנה חד פעמית של PJ גרמה לעליה בפרוסטציקלין במדיום ואילו חשיפה כרוניתגרמה לעליה של 61% בסינתזת פרוסטציקלין (15).
פעילות נוגדת סרטן In vitro במיץ רימון
ההשפעה נוגדת הסרטן של פרי הרימון ומרכיביו נחקרה במערכות מודל in vitro רבות ושונות. בין השאר נבדקו שורות תאים סרטניים של שד, ערמונית, מעי גס, לויקמיה ועוד .ההשפעה של (POM Wonderful PJ (1.74mg/ml punicalagins, 0.14mg/ml ellagic acid על עיכוב שגשוג התאים (antiproliferation) נבדקה במבחן luminescence בתאי סרטן המעי הגס וסרטן הפה (11). מספר מחקרים בדקו את הפעילות נוגדת הסרטן של מקטע הטאנינים מפרי הרימון ושל המרכיבים הפעילים המבודדים, חומצה אלאגית ו-punicalagins. Seeram et al בדקו את הפעילות נוגדת השגשוג של 3 מרכיבים של POM Wonderful PJ : חומצה אלאגית, פוניקלאגינים ומיצוי של כל הטאנינים TPT(11). למרות שכל שלושת המרכיבים עיכבו במידה מסוימת את השגשוג של תאי הסרטן, הרי שהפעילות שלהם הייתה חלשה יותר, באופן מובהק. תוצאות אלו מצביעות על כך שחומרים נוספים המצויים ב- POM Wonderful PJ, בנוסף לטאנינים, תורמים להשפעה נוגדת השגשוג של המיץ. יש לציין שהאנטוציאנידינים, הפלבונואידים והשמנים הוזכרו כבעלי השפעה נוגדת סרטן כנגד גידולי לויקמיה, מעי גס, שד, ערמונית, עור וריאות.
טיפול מוקדם עם האנטוציאנידין דלפינידין סיפק הגנה בפני קרינת UV-B בתאי עור קרטינוציטים HaCaT. קרינת UV-B משרה אפופטוזיס ופוגעת בחיוניות התאים. הטיפול בדלפינידין עיכב סמנים רבים של העקה החמצונית הנגרמת על ידי הקרינה, כולל הגברת פראוקסידציה של ליפידים.
פעילות אסטרוגנית In vitro במיץ רימון
החשש מפעילות אסטרוגנית משוערת של פרי הרימון מהווה פוטנציאל לדאגה בעיקר בקרב חולים בסרטן השד או סרטן הערמונית. קיימות תוצאות שונות ומנוגדות לגבי ההשפעה של PJ על תאי 7-MCF, תאי סרטן שד הרגישים לאסטרוגן. ל- POM Wonderful PJ אין כל פעילות אסטרוגנית. כמו כן לא נמצאה השפעה אדטיבית של POM Wonderful PJ יחד עם 17- β- estradiol במבחן עם תאי 7-MCF שעברו טרנספקציה.
ריכוז גבוה של PJ מרוכז הראה השפעה אנטגוניסטית חלשה במבחן עם הקולטן לאסטרוגן β.
בני אדם
במחקר קדימי , קטן ופתוח קבלו 11 נשים, שהיו לאחר הפסקת הווסת, POM Wonderful PJ במשך 7 ימים (240 מ"ל ליום). נמצאה עליה משמעותית ברמות האסטרון בסרום (16). לא היה שינוי משמעותי ברמות ההורמונים estradiol,follicle stimulating hormone, luteinizing hormone, gonadotropins ואילו רמת ה- estriol הייתה מתחת לסף הזיהוי. לא נצפתה כול השפעה אסטרוגנית משמעותית (כפי שנמדד על ידי ההתקרנות של הנרתיק (ווגינה). המחברים טוענים שהשפעות אסטרוגניות צפויות רק בריכוזי אסטרון גבוהים הרבה יותר.
פרמקוקינטיקה בני אדם
בדיקה של הפרמקוקינטיקה נערכה במטופל שצרך 180 מ"ל POM Wonderful PJ, המכיל 25 מ"ג חומצה אלאגית ו- 318 מ"ג פומניקאלגינים (17). הריכוז המרבי של חומצה אלאגית בפלסמה (31.9 ng/ml) אובחן לאחר 1 שעה, אך היא הורחקה במהירות תוך 4 שעות.
18 מתנדבים בריאים קבלו מנה חד פעמית של 180 מ"ל POM Wonderful PJ מרוכז ונאספו מהם דגימות דם ושתן (18). חומצה אלאגית זוהתה בפלסמה של כל הנבדקים. הריכוז המרבי היה 0.06 mmol/L, השטח מתחת לעקום ריכוז-זמן (AUC היה 0.17(mmol/h)/L-1 , tmax – 0.98h וזמן מחצית החיים להרחקה 0.71h . כמו כן זוהו בפלסמה ובשתן מטבוליטים (תוצרי פירוק) של חומצה אלאגית –dimethylellagic acid glucuronide ונגזרות של urolithin A. ביום הניסוי (יום 0) dimethylellagic acid glucuronide אובחן בשתן של 15 מ-18 הנבדקים, אך הוא לא אובחן ביום הקודם או ביום שלאחריו. urolithinA נמצא בשתן של 11 נבדקים ביום 0, ובשתן של 16 נבדקים ביום שלאחריו. urolithinB נמצא בשתן של 3 נבדקים ביום 0 ובשתן של 5 נבדקים ביום שלאחריו.
התוויות נגד ואמצעי זהירות במיץ רימון
לא ידוע על התוויות נגד ל- POM Wonderful PJ. למיץ רימון ולפרי הרימון היסטוריה ארוכה של שימוש כמזון בתרבויות רבות. הצריכה של פרי ומיץ הרימון בארה"ב עלתה באופן חד בעשור האחרון, אך רימון מגודל ונצרך בארצות רבות משך מאות בשנים. מחקרים קליניים עם POM Wonderful PJ נערכו בתת אוכלוסיות רגישות כגון מטופלים עם מחלות טרשתיות, הצרה של עורק התרדמה, סכרת, יתר לחץ דם וסרטן הערמונית (14) למרות כמות הסוכר ב-PJ, מחקר קליני אחד קטן ממדים לא מצא כל השפעה שלילית על האיזון הגליקמי בחולי סכרת טיפוס 2 שצרכו 240 מ"ל ליום POM Wonderful PJ במשך 3 חודשים (19).
הריון והנקה
לא ידוע על הגבלות
תופעות לוואי שליליות/ מידע בטיחותי
עד היום פורסמה רק כמות מוגבלת של מידע בטיחותי ייחודי ל- POM Wonderful PJ. ב- 6 מחקרים קליניים, שכללו סך הכול 201 מטופלים שנחשפו ל- POM Wonderful PJ לתקופות שבין שבועיים ל-54 חודשים (14). לא נמצאו תופעות לוואי שליליות, לא קליניות ולא מעבדתיות. על פי ה-FDA בארה"ב PJ נחשב כמזון, והוא בעל מעמד של GRAS (generally recognized as safe). מכיוון שאינו תרופה או תוסף תזונה אין דרישה לדיווח על תופעות לוואי שליליות. לכן לא קיימת לגבי מוצר זה מערכת דיווח ולא מידע שנאסף מהצרכנים.
תגובות בין תרופתיות
לא ידועות תגובות ספציפיות בין POM Wonderful PJ לבין תרופות. המיץ ניתן משך 3 חודשים לחולי סכרת טיפוס 2, שנוטלים תרופות היפוגליקמיות, ללא כל השפעה שלילית על האיזון הגליקמי.
טבלה 1 ערכים תזונתיים של מיץ רימון Pom Wonderful®
| הכמות ב240 מ"ל | % הצריכה היומית |
| קלוריות | 150 |
| קלוריות משומנים | 0 |
| שומן כללי | 0 גרם |
| שומן רווי | 0 גרם |
| שומן טרנס | 0 גרם |
| כולסטרול | 0 מ"ג |
| נתרן | 0 מ"ג |
| אשלגן | 520 מ"ג 15% |
| פחמימות כללי | 40 גרם 13% |
| סיבים תזונתיים | 0 גרם |
| סוכרים | 32 גרם |
| חלבון | <1 גרם |
| ויטמינים ומינרלים | |
| ויטמין A | 0% |
| ויטמין C | 0% |
| סידן | 2% |
| ברזל | 2% |
| תיאמין | 2% |
| ריבופלבין | 6% |
| ניאצין | 4% |
| ויטמין B6 | 6% |
| ביוטין | 4% |
| חומצה פנטוטנית | 4% |
| זרחן | 2% |
| מגנזיום | 4% |
| אבץ | 2% |
| מנגן | 8% |
מקורות
1. Still DW. Pomegranates: A botanical perspective. In: Seeram N, Schulman R, Heber D, eds. Pomegranates: Ancient Roots to Modern Medicine. Boca Raton: CRC Press; 2006:199–209.
2. Jayaprakasha GK, Negi PS, Jena BS. Antimicrobial activities of pomegranate. In: Seeram N, Schulman R, Heber D, eds. Pomegranates: Ancient Roots to Modern Medicine. Boca Raton: CRC Press; 2006:167– 183
3. Tous J, Ferguson L. Mediterranean fruits. In: Janick J, ed. Progress in New Crops. Arlington, VA: ASHS Press;1996:416–430.
4. El-Nemr SE, Ismail IA, Ragab M. Chemical composition of juice and seeds of pomegranate fruit. Nahrung. 1990;34:601–606.
5. Chemical analysis of the polyphenolic compounds in POM Wonderful pomegranate juice—cumulative data from 2002–2007 (Based on inhouse data and data from the University of Wisconsin [Madison] and Brunswick Labs, Norton, MA). Unpublished document provided by POM Wonderful, October 2007.
6. . Lansky EP, Newman RA. Punica granatum (pomegranate) and its potential for prevention and treatment of inflammation and cancer. J Ethnopharmacol. 2007;109:177–206.
7. . Gil M, Tomas-Barberan F, Hess-Pierce B, et al. Antioxidant activity of pomegranate juice and its relationship with phenolic composition and processing. J Agric Food Chem. 2000;48:4581–4589.
8. . Gil M, Garcia-Viguera C, Artes F, Tomas-Barberan F. Changes in pomegranate juice pigmentation during ripening. J Sci Food Agric. 1995;68:77–81.
9. . Artik N, Cemeroglu B, Murakami H, et al. Determination of phenolic compounds in pomegranate juice by HPLC. Fruit Processing. 1998;8:492–499.
10. . Kulkarni AP, Aradhya SM, Divakar S. Isolation and identification of a radical scavenging antioxidant -punicalagin from pith and carpellary membrane of pomegranate fruit. Food Chem. 2004;87:551–557.
11. . Seeram N, Adams L, Henning S, et al. In vitro antiproliferative, apoptotic and antioxidant activities of punicalagin, ellagic acid and a total pomegranate tannin extract are enhanced in combination withother polyphenols as found in pomegranate juice. J Nutr Biochem. 2005;16:360–367.
12. . Fuhrman B, Volkova N, Michael Aviram. Pomegranate juice inhibits oxidized LDL uptake and cholesterol biosynthesis in macrophages. J Nutr Biochem. 2005;16:570–576.
13. . Azadroi M, Schulman R, Aviram M, Siroky M. Oxidative stress in artriogenic erectile dysfunction: Prophylactic role of antioxidants. J Urol. 2005;174:386–393.
14. . Aviram M, Dronfeld L. Pomegranate juice consumption inhibits serum angiotensin converting enzyme activity and reduces systolic blood pressure. Atherosclerosis. 2001;158:195–198.
15. . Polagruto J, Schramm D, Wang-Polagruto J, et al. Effects of flavonoidrich beverages on prostacyclin synthesis in humans and human aortic endothelial cells: Association with ex vivo platelet function. J Med Food. 2003;6:301–308.
16. . Warren MP, Ng E, Russalind HR, Halpert S. Absence of significant estrogenic effects in the postmenopausal population. In: Seeram N, Schulman R, Heber D, eds. Pomegranates: Ancient Roots to Modern Medicine. Boca Raton: CRC Press; 2006:157–166.
17. . Seeram NP, Lee R, Heber D. Bioavailability of ellagic acid in human plasma after consumption of ellagitannins from pomegranate (Punica granatum L.) juice. Clin Chim Acta. 2004;348:63–68.
18. . Cerd. B, Cer.n JJ, Tom.s-Barber.n FA, Esp.n JC. Repeated oral administration of high doses of the pomegranate ellagitannin punicalagin to rats for 37 days is not toxic. J Agric Food Chem. 2003;51:3493–501.
19. . Rosenblat M, Hayek T, Aviram M. Anti-oxidative effects of pomegranate juice (PJ) consumption by diabetic patients on serum and macrophages. Atherosclerosis. 2006;187:363–371.
20. מקור התמונה
